Betty, una joven aspirante a actriz, llega a Los Ángeles para convertirse en estrella de cine y se aloja en el apartamento de su tía. Allí conoce a Rita, una mujer que padece amnesia a causa de un accidente sufrido en Mulholland Drive. Las dos juntas deciden investigar quién es Rita y cómo llegó hasta allí.

"Esta es una película a la que te tienes que rendir. Si buscas lógica, ve otra cosa. Mulholland Drive va directamente a las emociones, como la música. (...)"

Roger Ebert, Chicago Sun-Times

"Probables o no, estos detalles no significan nada en un argumento convencional, pero como imágenes poderosas, como películas de un mundo imaginario, son inolvidables. Y esa, como probablemente diría David Lynch, es excactamente la intención."

Kenneth Turan, Los Angeles Times

"Mientras uno ve 'Mulholland Drive', uno pregunta si algún cineasta ha usado el cliché de Hollywood de 'fábrica de sueños' más profundamente que David Lynch. (...) Lynch da un extraordinario salto para abrazar lo irracional. (...) una gran película"

Stephen Holden, The New York Times

"Brillante y retorcida, artificiosa y, obviamente, sobrevalorada (...) Lynch juega a hacernos creer que él tampoco entiende qué demonios ocurre al final, ni en medio..."

Ángel Fdez. Santos, Diario El País

"Lynch se rinde homenaje en esta genial (y confusa) obra. (...) un puzzle con más huecos que piezas, llena de impulsos inconscientes (...)

Bárbara Escamilla: Cinemanía

"Lynch vuelve a su cine caótico y pedante con 'Mulholland Drive'. La película es una sucesión de escenas deshilvanadas que componen una auténtica ceremonia de la confusión. En efecto la trama se va bifurcando en miniaventuras e incidentes cuya aparición no es explicada en su momento del metraje, ni será explicada tampoco al final. Las imágenes, además, no tienen magia ni magnetismo, como pretenden. (...) Lynch, a quien se le elogia por ser arbitrario, hace de las suyas. Es un enfant terrible y un niño mimado. Pero el cine tiene sus reglas y se paga transgredirlas, sobre todo a cambio de nada. Tarde o temprano."

Manolo Marinero, Diario El Mundo

"Lynch regresa a sus ambientes oníricos en un filme que envuelve al espectador en un turbio desasosiego. (...) varias historias cruzadas; aunque tal vez sean la misma, pero vista desde varios ángulos. Las fascinantes imágenes que inundan 'Mulholland Drive' plantean muchas preguntas, pero aportan pocas respuestas. Quizá por eso el propio Lynch confesó que desconocía el significado del desconcertante desenlace de esta obra inclasificable."

Miguel Ángel Palomo, Diario El País